元延祐六年(1319)，在黄岩洋屿(今属路桥区)一带出现了一句流传甚广的童谣“洋屿青，出海精”。相传那一年，原本荒芜的洋屿山上，忽然草木丛生，郁郁葱葱。恰在这一年，方国珍在一个普通盐民家中出生了。可是谁也未曾料到，这个刚出生的婴孩，将来会在东海掀起“滔天巨浪”，成为第一个举起反抗元廷暴政义旗的农民起义领袖。“海精”这个外号，自然就安在了方国珍身上。
方家祖上以行船海上贩盐为生，至父亲方伯奇时则以佃农为业。兄弟五人，分别为国馨、国璋、国珍、国瑛、国珉。父亲老实懦弱，胆小怕事，方家兄弟却个个身强力壮，生龙活虎。尤以国珍最为壮实，孔武有力，《明史》上说他：“长身黑面，体白如瓠，力逐奔马。”
元至正四年(1344)，因台风水灾，方伯奇无力缴纳田租，被陈姓田主百般侮辱而活活气死，两家遂结下仇怨。方国珍佃农不成，遂随长兄方国馨在洋屿盐场承包盐灶，重操海上贩盐旧业。在古代，贩卖私盐是一项非常危险的职业，有坐牢、充军、杀头的风险，是沿海农民破产后铤而走险才选择的活路。至正八年，有一个名叫蔡乱头的人，因在海上打劫财物，遭到官兵追捕。仇家乘机诬告方国珍通寇，官府派兵捉拿。那天，方国珍正在家吃饭，知道躲避不过，就以桌为盾，以杠为矛，击杀巡检，愤怒地说：“朝廷失政，统兵玩寇，区区小丑不能平，天下乱自此始。今酷吏籍之为奸，祸及良民。吾若束手就毙，一家枉作泉下鬼，不若入海为得计耳。”方国珍的一席话，得到了兄弟们的响应，遂纠集人马，举起义旗，正式起事，从而揭开了元末农民起义的序幕。
方国珍举起义旗后，随即占领了大陈、玉环、舟山、洞头诸岛。元廷命浙江参政朵儿只班率舟师剿捕。结果，朵几只班在福州五虎门附近海域中了方国珍的火攻之计，反被义军擒获。台州地方官邀请黄岩名士潘伯修前去游说，试图说服方国珍释放朵儿只班。方国珍为了缓解朝廷对义军的压力，也向朵儿只班说明自己造反的原因，表示愿意接受招安。朵儿只班相信了方国珍的话，通过当丞相的兄弟朵儿只，建议皇帝赦免方国珍。朝廷于是授以庆元路定海尉之职。方国珍接受官职，却并未赴任，仍在海上招兵买马。
至正十年(1350)，方国珍不受元廷节制，四出劫夺。五月，兵至福鼎大、小篑筜，元宣慰司命元帅扈海率万户孙昭毅等前往抓捕，义军战胜并俘获了扈海。十月，陈恢、毛德贞、应允中等率乡兵围剿方国珍。方国珍与陈恢、毛德贞战于白枫河，击毙陈恢，屠杀陈氏族人80余人，毛德贞逃往他乡；义军与应允中战于半野桥，致其堕水而死。十二月，方国珍入海攻掠沿海州郡，二十八日攻入温州，焚烧漕舟，官兵逃窜。
至正十一年(1351)二月，元顺帝诏令孛罗帖木儿为江浙行省左丞，会同浙东道宣慰使都元帅泰不华夹击方国珍。六月，孛罗帖木儿与泰不华合兵围攻起义军，孛罗帖木儿先期到达大闾洋，方国珍知孛罗孤军深入，乃“夜率劲卒纵火鼓噪，官军不战皆溃”，孛罗帖木儿被擒，全军覆没，起义军取得巨大胜利。随后，孛罗帖木儿又“为国珍饰词上闻”，要求朝廷招安。元廷遣大司农达识帖木儿至黄岩招降，授方国珍为海门千户所巡防千户，方国珍保留松门大营，至海门上任。
至正十二年(1352)三月，元“朝廷征徐州，命江浙省臣募舟师守大江，国珍怀疑，复入海以叛”。方国珍再起后，泰不华发兵扼守黄岩之澄江，又派王大用劝降。方国珍将王大用扣押，以小船200艘袭击海门，沿江而上，攻马鞍诸山。泰不华率兵乘潮而进，因船触沙搁浅，不能前行，被起义军包围。激战中，泰不华被刺身亡，部下全部被歼。
孛罗帖木儿、泰不华两支元兵被歼，元廷大惊，急忙调兵遣将防守浙东。至正十二年(1352)闰三月，升左答纳失里为浙省左丞，以吴世显为浙东同知元帅，与浙东添设都元帅章保同守温州，黑的儿为福建同知元帅，与浙省副帅也忒迷失同守台州。五月，又命江南行台御史大夫纳麟于台州招集地主武装，共同“夹攻方国珍”。六月，方国珍攻占黄岩城，复乘海船攻掠乐清、瑞安一带。八月三日，方国珍又攻占台州(今浙江临海)。
方国珍降而复叛，不过是以此作为向元朝政府讨价还价的手段。因此，他虽然在军事上取得了一系列胜利，但却依然不忘招安，为了求得更高的官位，他还派人潜入大都(今北京)贿赂朝中权贵。至正十三年(1353)三月，元廷又命江浙行省左丞帖里帖木儿、江南行台御史左答纳失里招降方国珍，讨价还价之后，二人代为申请五品流官。同年十月，元朝政府授方国珍徽州路治中、国璋广德路治中、国瑛信州路治中。至正十四年复叛，拥有战船2300多艘，“据海道，阻绝粮运”，控制了东南沿海的南北交通。九月，方国珍攻占台州城。十五年春，方国珍攻占庆元(今浙江宁波)，之后又占领温州。至此，方国珍占有浙东三郡。
方国珍虽称雄一方，但没有被胜利冲昏头脑而贸然称王。他认为：“朝廷虽无道，犹可以延日月；豪杰虽并起，势均力敌。然且莫适为主，保境安民，以俟真人之出，斯吾志也。”他深知凭着自身海上的优势还不足以“逐鹿中原”，故采取“守望东南”的策略，实行“保境安民”的政策。
方国珍重视民生，兴修了许多水利设施及桥梁。上虞县海堤年久失修，水淹成灾。方国珍带其弟方国珉沿江察看，下令改砌石堤。修成后，上虞县成为一片沃土。至正二十年(1360)，方国珍重修庆元东津浮桥。在家乡台州，方氏兄弟修筑了大量海塘，重修了中津桥，以及路桥附近的石曲桥、三衙桥、四衙桥、洋屿桥等。
方国珍招贤纳士，兴办学校。他重用“笃志儒修”“文采风流”的儒士刘仁本，修建了一批庆元路学宫，创办了黄岩的文献书院等。方国珍拥有兵船无数，“造船千艘于海上”，这些船只船体巨大、结构工艺先进，以体大坚固的福船作为主船舰，推动了中国造船业和航海业的发展。
元廷失去江淮后，以官爵笼络方国珍，并凭借方国珍的船只用于海运。至正十七年(1357)，河南大饥，京城亦粮荒。方国珍派海船从黄海直上，送粮食到达大沽口，再转运至京。至正十八年五月，方国珍又派次兄方国璋及幕僚刘仁本运粮北上。途经黄海时，曾遭到倭寇骚扰，因方国珍的船只巨大，倭寇奈何不了。后来，又经年为元廷运送大批官粮，使中国沿海海路更为成熟。
方国珍还积极开展海外贸易，派人去高丽等外邦联络，改庆元路市舶提举司为“海沧馆”，“番货海错，俱聚于此”。至正《四明续志》记载庆元进口舶货有220多种，比南宋的宝庆《四明志》所载舶货多出60余种。
在元末各起义军争城夺地、各地百姓深受其害之时，方国珍管辖的浙东基本没有战争，百姓安居乐业。
至正二十七年(1367)九月，朱元璋开始进攻方国珍。十二月，方国珍投降。洪武二年(1369)，朱元璋授方国珍广西行省左丞，留居京师(今南京)。赐宴时，方国珍皆与功臣列坐。
洪武七年(1374)，方国珍病故，享年56岁，葬于南京城东20里玉山之原。洪武九年，朱元璋敕命翰林学士承旨宋濂作《故资善大夫广西等行中书省左丞方公神道碑铭》，对方国珍的一生作出积极评价：“盖公以豪杰之姿，庇安三路六州十一县之民，天兵压境，避而去之，曾无一夫被乎血刃，其有功于生民甚大。”方国珍以其务实特有的方式得以善终，也是农民起义领袖的一种另类的归宿。
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